在医疗器械行业，神经调控已经成为发展最快的一个领域。美国FDA批准的新型神经调控设备也在逐年增长。在治疗偏头痛、肥胖、抑郁和强迫症等疾病方面，神经调控疗法将成为研究和治疗的新方向。

　　神经调控技术是利用植入性和非植入性技术，依靠电或化学手段来改善人类生命质量的科学、医学以及生物工程技术。神经调控相对于原先的毁损和切除而言，重点强调的是调控，也就是该过程是可逆的，治疗参数是可被体外调整的。它是借助植入设备（电极和泵），通往电刺激和药物来发挥作用的。

　　目前常见的神经调控产品有如下七种：

　　1. 脑深部电刺激DBS

　　DBS（deep brain stimulation，DBS）俗称脑起搏器，是一项很成熟的功能神经外科技术，用于治疗各种神经系统疾病。DBS是指在大脑中植入电极，发放电脉冲至控制运动的相关神经核团，从而调控异常的神经电活动，达到减轻和/或控制症状的目的，是目前治疗原发性PD、特发性震颤和肌张力障碍等最有效、最安全的手段之一。

　　DBS系统包括植入脑内的电极和植入体部的脉冲发生器。电极与植入皮下的脉冲发生器相连。脉冲发生器接受外部控制器的调节，可发放不同类型的电刺激。医生可根据所选择的刺激模式（单级或双极）及刺激触点，对刺激的电压、脉宽和频率进行调节，从而使患者得到最佳的DBS刺激治疗。DBS疗法主要是将电极植入到患者脑内，运用脉冲发生器刺激其大脑深部的某些神经核，纠正异常的大脑电环路，从而减轻这些神经方面的症状。与永久性的不可调节和不可逆的损伤大脑的一些治疗方法(烧灼或放疗)不同，DBS并不破坏大脑结构，可以允许今后的进一步治疗。采用DBS治疗，不仅对肌张力障碍患者的生活具有明显的改善，而且对晚期帕金森病和严重原发性震颤也有效。主要适用于治疗帕金森病、特发性震颤、扭转痉挛、肌张力障碍、癫痫和强迫症、严重抑郁症、严重焦虑症和恐怖症、神经性厌食症、抽动秽语综合征等功能性脑疾病。

　　我国神经调控技术最早起源于1998年在安徽省立医院和天坛医院进行了DBS治疗帕金森。国家发改委2012年4月批复“神经调控技术国家工程实验室”，由清华大学主持，北京品驰医疗设备有限公司和北京天坛医院参与共建，在张建国教授的领导下，已经跃居全球最大的DBS治疗中心。北京品驰脑神经刺激系统（脑起搏器）于2000年开始启动研发，2009年成功开展第一例临床试验，2014年获得全系列脑起搏器产品注册证，2016年10月取得了CE认证。截至2017年底，品驰临床合作中心超过170家，全国累计植入近万例次。清华大学李路明教授实验室研制成功了国内第一个治疗帕金森病的植入式脑深部刺激器--脑起搏器，使我国成为继美国之后，全球第二个能够设计生产制造脑起搏器并将其应用于临床的国家。发明碳纳米植入电极、脑起搏器软件重植等技术，建立了与脑起搏器相关的神经调控技术自主知识产权体系。清华脑起搏器已经在国内150个中心完成了7600例手术，最早的一位患者至今已经8年。2018年国内脑起搏器已经走向世界，在巴基斯坦完成了两例手术。

　　波斯顿科学的Spinal Cord的深部脑刺激采用Vercise™DBS系统，2010年植入第一位患者。美敦力作为全球医疗器械龙头企业，在深脑电极领域具有绝对的优势。目前通过分类号以及关键词检索确认美敦力的深脑电刺激相关专利有1362项，共计3212件。其中深脑电极A61N的专利较多，且呈现振荡波动趋势，可能是在新老技术交替过程中造成专利创新活跃度产生较大波动。通过对专利信息的具体解读可以获知企业的专利布局热点，并以此确认竞争对手的研发技术方向。

　　而北京品驰及清华大学作为共同研发主体，成为我国深脑电极领域的领头羊。截至2018年11月，通过分类号及关键词检索可知，专利申请总量为208项，共计213件，其中PCT为4项，分别涉及迷走神经刺激和心脏起搏器；其中与脑深电极相关的专利为118件。值得注意的是，品驰的专利申请以国内申请为主，目前应加强海外专利布局，开拓全球市场。

　　2. 听觉神经电刺激

　　人工耳蜗代替具有生物传声器作用的内毛细胞功能，通过直接电刺激听觉神经来触发听觉感觉。在此基础上，在技术上模拟自然听觉过程，即沿着听神经纤维不同部分之上的基底膜频率呈现出音频定位的特征。

　　耳蜗是我们的内耳器官，将外界的声波振动转换为神经电冲动，通过听神经传至中枢，产生听觉。如果耳蜗发生病变，声音传导到听觉中枢的通路便会发生障碍，影响人听觉。人工耳蜗的工作原理是将环境中的机械声信号转换为电信号，并将该电信号传入患者耳蜗，刺激患耳残存的听神经而使患者产生某种程度的听觉。但是，与自然听觉过程相比，人工耳蜗只有很少数量的通道可用于信号传输。当听音乐时或在噪声中理解言语时，电极-神经连接的瓶颈变得特别明显。人工耳蜗是一种可以帮助听力障碍人士恢复听力和言语交流能力的生物医学工程装置，经过多次更新换代，如今人工耳蜗已经是国际公认的，能使重度或极重度感音神经性聋患者恢复听觉的最有效装置。全球几十万聋人已经受益于这项技术，其中半数以上是儿童。

　　人工耳蜗植入的适应症包括：术前完全没有残余听力患者的人工耳蜗植入；内耳畸形和耳蜗骨化病例的人工耳蜗植入；合并慢性中耳炎患者的人工耳蜗植入；小龄耳聋患者的人工耳蜗植入；高龄耳聋患者的人工耳蜗植入。但不是所有的耳聋患者都适合进行人工耳蜗植入手术，候选患者在术前需接受详细的评估及检查，以保证术后及听觉康复后能获得良好的效果。有内耳严重畸形、听神经缺如、严重智力障碍、无法配合语言训练者、严重的精神疾病、全身一般情况差、不能控制的癫痫等情况的患者都不能接受人工耳蜗植入术。

　　人工耳蜗的全球三巨头澳大利亚科利耳（Cochlear）、奥地利MED-EL、美国领先仿生有限公司（Advanced Bionics）占据了耳蜗电极国际市场的主要份额，其中科利耳在人工耳蜗电极领域专利申请达到415项，领先仿生专利申请399项，MED-EL专利申请313项。1982 澳大利亚Nucleus 22型人工耳蜗通过FDA认可，成为全世界首先使用的多通道耳蜗装置。美国领先仿生的最新的技术为HiFocus Helix高聚焦螺旋弯电极，言语处理器主要有体佩式的S系列和铂金系列。

　　国内目前的耳蜗品牌主要有浙江的诺尔康和上海的力声特公司。上海力声特研制出了国内第一个人工耳蜗产品REZ-I人工耳蜗，制定了国内第一个人工耳蜗企业标准。2011年2月获得国内首个人工耳蜗产品注册证。截至2018年11月检索可知，上海力声特专利申请为95件，并未检索到公开的海外布局专利。浙江诺尔康于2011年8月19日获得国家食品药品监督管理局的注册证书并上市。植入体型号主要有 CS-10A，具有24个电极和通道，言语处理器型号为NSP-60B，成功研发具有自主知识产权人工耳蜗系统，为全球第四家人工耳蜗供应商，现已成功植入3000多例，并获2015年国家科技进步二等奖。截止2018年11月检索可知，诺尔康全球布局专利144项，共计155件，其中美国专利2件，涉及运用多分辨率电流源和灵活数据编码方案的电子耳蜗。国内人工耳蜗的产品迭代仍在紧密的研发中，此时需要密切关注国际巨头的研发动向，通过专利的竞争对手监控分析以获知强劲对手的研发热点方向，为研发提供一定的参考建议。此外，诺尔康的人工耳蜗已用于西班牙等国外的患者诊疗，更应该加快国外专利的布局步伐，规避知识产权风险。

　　3. 迷走神经电刺激VNS，vagus nerve stimulation

　　迷走神经刺激系统（Vagus Nerve Stimulation，VNS）客观上可确切改善脑损伤后引起的持续植物状态或最小意识状态的临床预后，是一种用来治疗药物难治性癫痫的可植入式微型脉冲发生器系统。通过发送电脉冲经电极到达左颈部的迷走神经，刺激迷走神经来减少引起癫痫的脑组织不规则放电，从而控制癫痫症状和发作频率。其组成包括脉冲发生器和电极，全世界已有超过13万名患者植入迷走神经刺激系统来进行癫痫治疗，超过50%的患者癫痫发作次数可以减少一半以上，且癫痫控制的效果随着时间的延长而增加。迷走神经刺激术仅在颈、胸部皮肤做切口，显微外科操作，与其他神经调控治疗方式相比，具有创伤小、愈合快的微创优势，尤其适合于合并有癫痫的植物生存状态患者，迷走神经刺激术既可抑制癫痫异常放电，又可起到促醒作用及治疗重度抑郁症作用。

　　FDA于1997年批准了Cyberonics VNS治疗系统用于治疗癫痫，并在2005年扩大了对抑郁症治疗的批准。它们用于对药物治疗没有反应的患者。该装置包括发电机和引线。将发生器植入胸部皮肤下，并将导线拧到颈部，在左侧迷走神经周围盘绕导线进行电刺激。此外还有美国尼高力公司全系列的视频脑电监护设备，具有高精度，高采样率，高稳定性等特点，其抗干扰能力强，视频完全同步，对癫痫灶定位准确，可以为难治性癫痫的神经外科治疗提供可靠的依据。

　　目前，适用于3.0T 核磁共振的刺激器也正在进行临床试验。清华大学、北京品驰医疗设备有限公司研发成功的国产VNS刺激器，2015年开始进入临床，取得了满意的临床效果。G111植入式迷走神经刺激脉冲发生器的面市实现了植入式神经电刺激器的国产化，大大降低患者的医疗费用，使更多的患者能够受益于这项先进的治疗技术。

　　4. 脊髓电刺激SCS，(spinal cord stimulation)

　　脊髓电刺激系统(spinal cord stimulation system，SCS)是将刺激电极（条状电极或针状穿刺电极）置于相应节段椎管硬膜外间隙后部，紧邻脊髓后柱，再连接植入髂部皮下的脉冲发生器，通过电刺激脊髓后柱传导束和脊髓后角感觉神经元，以达到治疗目的。脊髓刺激器启动时会向脊髓中的神经纤维发出温和的电流脉冲。这种刺激器植入在布莱恩特体内的脊髓刺激器被称为Senza系统（Senza System），也被成为脊髓刺激系统。它是越来越多的疼痛治疗设备之一，能传导不被患者感知的高频刺激。慢性难治性疼痛是SCS的最大的适应症，例如腰背痛、腰椎手术失败综合征、神经痛、幻痛、周围神经损伤、三叉神经痛、癌痛、血栓性脉管炎、脊髓损伤、反射性交感性营养不良等痛症。

　　波斯顿科学已有双通道可充电植入式脊髓电刺激脉冲发生器以及四通道可充电植入式脊髓电刺激脉冲发生器，并经CFDA批准进口。波科在2016年发布 Precision Montage MRI 脊髓刺激系统，该系统为慢性疼痛患者提供可定制的疼痛缓解治疗方案，同时还能在1.5特斯拉环境中进行安全的全身磁共振成象，其Precision Montage MRI 脊髓刺激系统、Precision Spectra 系统以及 Precision Novi 系统尚未在中国大陆上市销售。此外，波科于2018年获得FDA批准的第一个同时提供基于感觉异常和亚感知治疗的脊髓神经刺激系统。加利福尼亚医疗设备公司Nevro制造的脊髓电刺激器在2015年获得了美国食品及药品管理局（FDA）的批准。2016年美国FDA批准了美敦力Specify SureScan MRI 外科电极上市，搭配美敦力脊髓电刺激器（SCS）使用，用于治疗慢性疼痛。2013年，美敦力经FDA批准发布了MRI核磁全身兼容的植入式神经刺激系统，用于治疗顽固性的慢性背和/或四肢疼痛，可在特定情况下实现MRI全身兼容。Specify SureScan MRI 外科电极的获批，使美敦力公司成为了率先获得FDA批准的拥有MRI核磁全身兼容SCS系统整体解决方案的公司，美敦力最近还推出的脊髓神经刺激器Intellis™ 平台。此外，美敦力投资的台湾精能医学正在研发无刺痛感的超高频植入式脊髓电刺激器系統，现已完成人体临床试验。

　　5. 骶神经电刺激SNS/SNM

　　骶神经刺激系统（Sacral Nerve Stimulation, SNS ；Sacral Neuromodulation, SNM）俗称膀胱起搏器，由脉冲发生器、电极、医生程控仪、测试刺激器等组成，通过可植入的神经调控设备（包括脉冲发生器和电极）对骶神经进行电刺激，进而调节分布于膀胱、直肠、尿道、肛门括约肌和盆底肌的神经。膀胱起搏器是国际上最先进的排尿障碍治疗方法，类似于心脏起搏器，膀胱起搏器长期置入是将起搏器置入皮下脂肪组织并固定电极线，起搏器由医用程控仪开启并设定适当的刺激程序，通过弱电脉冲影响骶神经，调控膀胱、括约肌和盆底神经反射，病人另有一个体外遥控器可以开关和调节起搏器程序。简而言之，就是能让主管膀胱和排尿的神经准确向大脑送达“开”、“关”信号。

　　适合使用膀胱器的排尿障碍症状包括：急迫性尿失禁，难治性膀胱过度活动症，非梗阻性尿潴留，膀胱疼痛综合征。膀胱起搏器对急迫性尿失禁患者治愈率达八成，治疗膀胱过度活动症（OAB）有效率超过50%，其中膀胱过度活动症的症状包括：尿急，伴有或不伴有急迫性尿失禁。截止到2017年底，全球已有超过25万名患者接受了此疗法。

(Source: Medtronic Inc.)

　　美国FDA于1997年批准了SNS疗法治疗尿失禁，1999年批准其治疗尿潴留和尿频症状。研究表明，在儿童难治性下尿路功能障碍中，SNS是一种有效的辅助治疗方法。美敦力InterStim膀胱起搏器是目前唯一批准的SNM设备。美国Axonics近日研发首款可透过皮肤进行无线充电的起搏器，植入体内后可调节骶神经，从而能控制膀胱收縮活动，避免尿频及漏尿，新型号在前年已批准在英国发售，但近日才开始被临床试验采用，91%的患者植入后漏尿症状和生活质量提升，只需每2周通过特殊皮带充电1小时即可。近期，针对尿和肠功能障碍的r-SNM骶神经调节治疗获得了FDA的上市前批准，同时，AXONICS于2018年12月3日，向FDA申请AXONICS-R-SNM®系统用于临床医疗，包括Axonics-r SNM可植入系统的所有元件以及外部试验系统和相关附件，后续结果还有待关注。目前北京品驰的骶神经电刺激系统正在研发中。

　　6. 视网膜电刺激

　　视网膜植入（Retinal stimulation-Retina Implants），这种电子芯片的作用，是替代视网膜中受损的感光细胞，适用于那些因视网膜受损而失明的病人，如视网膜色素变性症患者。这种仿生眼由德国公司Retina Implant AG研制，由一个尺寸3毫米×3毫米的微芯片以及1500个光传感器构成。光传感器的作用是取代因疾病丧失功能的视网膜。与此前研制的仿生眼相比，Retina Implant打造的电池动力仿生眼无需使用笨重的附件，例如安装在深色眼镜上的摄像头，这在仿生眼研究史上还是第一次。

　　德国视网膜植入公司(Retina Implant AG)是一家开发用于治疗因色素性视网膜炎(retinitis pigmentosa, RP)而失明的病人的视网膜下植入物的领先公司，2013年7月3日宣布获得欧盟CE安全标准认证。该公司自2005年以来一直在世界各地临床实验视网膜下微芯片移植恢复RP患者视力。迄今，36名RP患者接受了Alpha IMS视网膜下微芯片移植。这是欧洲对视网膜微芯片第一个批准的安全标准视网膜下无线微芯片Alpha IMS(面积大小为3*3平方毫米,1500像素)能够矫正观察不同距离的物体时接受到的刺激水平。病人能够识别面部、区分诸如电话机之类的物体和读取门上的标志。该设备给完全失明的视网膜色素变性患者带来希望，但不适合拥有部分视力的患者。诺尔康除了人工耳蜗外，人工视网膜项目也已进入临床阶段，有望于2020年上市。深圳硅基仿生科技有限公司的植入式视网膜电刺激器于2017年进入CFDA特别审批申请通道，截至2018年11月，该公司申请专利共30件，包括3件PCT国际申请，分别涉及识别眼底图像病变的人工神经网络、基于眼底图像的糖尿病视网膜病变识别系统、植入式视网膜电刺激器。

　　7. 舌下神经刺激HGNS（Hypoglossal nerve stimulation）

　　阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA，Obstructive Sleep Apnea）的一线治疗为持续性气道正压通气（CPAP）。CPAP须患者在睡眠时使用罩于其鼻/口之上的面罩，从而通过提供一个持续的气流来避免呼吸暂停。尽管这对于大多数OSA患者来说是一项有效的治疗措施，然而一些病人总是无法有效配合治疗，因此寻找一种有效的替代治疗手段十分必要。

　　舌下神经刺激器通过微创手术植入，类似于起搏器的植入设备，通过远程遥控或可穿戴芯片控制其中植入的呼吸传感器和刺激导线，使得在睡眠时刺激相关神经开放气道肌肉，并且让吸气和舌头活动同步。感应系统会感知呼吸模式，并向舌头和喉咙提供轻微的刺激，从而在睡眠期间扩大上气道，改善气流受限该项技术包含一个靠电池供电的装置，该装置由呼吸感受器、脉冲发生器和一段刺激导联组成，可对患者的呼吸模式进行监控，在呼吸暂停期间做出反应，对舌下神经发出刺激。OSA治疗的金标准仍是使用CPAP设备，美国FDA在2014年将舌下神经刺激HGNS批准用于无法配合持续性气道正压通气（CPAP）的OSA患者。

　　Inspire疗法是世界上第一个用于治疗OSA的植入式FDA批准的神经刺激系统， FDA在2017年批准Inspire Medical Systems的Inspire 3028神经刺激器用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，使得Inspire成为唯一获得FDA批准的OSA可植入设备的制造商，Inspire是美敦力的子公司。 此外，Nyxoah SA是一家专注于开发和商业化舌下神经刺激（HGNS）治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的医疗器械公司，澳大利亚科利耳为其新投资者。Nyxoah最近完成了BLAST-OSA（BiLAteral Hypoglossal神经刺激治疗阻塞性睡眠呼吸暂停）临床研究，这是其已经提交给欧洲监管机构的CE标记档案的一个重要里程碑。临床结果有望于2019年公布。

　　综上可知，神经调控电刺激产品的国产替代已然成为现实。由清华大学研发、北京品驰医疗设备有限公司生产、北京天坛医院等众多医院临床应用的系列脑起搏器产品和迷走神经刺激器产品，先后打破美国公司的独家垄断，国内市场占有率快速提升，其中脑起搏器系统更是已获得CE认证，开始全球布局。骶神经刺激器、脊髓刺激器等系列产品也已进入或即将进入临床试验阶段。而诺尔康和力声特的人工耳蜗电极国产替代促进了耳蜗的在患者中的普及率，压缩了进口耳蜗的价格，极大便利了国内患者。产品的迭代更新仍需要创新主体及高校研究团队合力并进，适时匹配与技术实力相符的知识产权体系，国内创新主体在技术研发的同时，要重视专利的布局，专利先行，增强国际影响力，同时也要注意知识产权风险排查，提前做好侵权风险分析，在走出国门时免受知识产权侵权风险困扰。

　　参考文献

　　1. 神经调控公众号2017年度精选，神经调控

　　2. 中国神经调控的应用现状及发展，中华医学信息导报，2018

　　3. 神经调控技术的发展现状及未来，张建国，中国现代神经疾病杂志，2015

　　4. Review of Neuromodulation Techniques and Technological Limitations， Rabinder Henry等，IETE Technical Review，2015

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